Na França, a combinação hidroxicloroquina (HCQ) e azitromicina (AZ) é usada no tratamento de COVID-19.
Métodos
Relatamos retrospectivamente 1061 pacientes testados positivos para SARS-CoV-2 tratados por pelo menos três dias com o seguinte regime: HCQ (200 mg três vezes ao dia por dez dias) + AZ (500 mg no dia 1 seguido por 250 mg diariamente para o próximos quatro dias). Os desfechos foram óbito, piora clínica (transferência para UTI e internação> 10 dias) e persistência do derramamento viral (> 10 dias).
Resultados
Um total de 1061 pacientes foi incluído nesta análise (46,4% do sexo masculino, idade média de 43,6 anos - faixa de 14 a 95 anos). Bom resultado clínico e cura virológica foram obtidos em 973 pacientes em 10 dias (91,7%). O transporte viral prolongado foi observado em 47 pacientes (4,4%) e foi associado a uma carga viral maior no diagnóstico (p <0,001), mas a cultura viral foi negativa no dia 10. Todos, exceto um, foram limpos por PCR no dia 15. A mau resultado clínico (PClinO) foi observado em 46 pacientes (4,3%) e 8 morreram (0,75%) (74-95 anos). Todas as mortes resultaram de insuficiência respiratória e não de toxicidade cardíaca. Cinco pacientes ainda estão internados (98,7% dos pacientes curados até o momento). O PClinO foi associado a idade avançada (OR 1,11), gravidade da doença na admissão (OR 10,05) e baixa concentração sérica de HCQ. O PClinO foi independentemente associado ao uso de agentes beta-bloqueadores seletivos e bloqueadores dos receptores da angiotensina II (p <0,05). Um total de 2,3% dos pacientes relatou eventos adversos leves (sintomas gastrointestinais ou cutâneos, dor de cabeça, insônia e visão turva transitória).
Conclusão
A administração da combinação HCQ + AZ antes da ocorrência de complicações com COVID-19 é segura e associada a uma taxa de mortalidade muito baixa nos pacientes.
O COVID-19 é uma pandemia, com uma rápida disseminação global de infecção desde janeiro de 2020 [ 1 ]. Quatro estudos demonstraram que o sulfato de hidroxicloroquina (HCQ) inibe a SARS-CoV-2 in vitro [ [2] , [3] , [4] , [5] ]. Um estudo demonstrou que a combinação de HCQ e azitromicina (AZ) inibe a SARS-CoV-2 in vitro [ 6 ].
Vários estudos clínicos abordando a eficácia do HCQ foram conduzidos em pacientes com COVID-19, levando a resultados contraditórios. Três estudos mostraram um efeito favorável [ [7] , [8] , [9] ]. Um estudo de controle randomizado chinês (ECR) realizado em 62 pacientes COVID-19 mostrou um tempo de recuperação da temperatura corporal significativamente reduzido, tempo de remissão da tosse e uma proporção maior de pneumonia melhorada, avaliada por tomografia computadorizada, em pacientes tratados com 400 mg de HCQ por dia durante cinco dias (N = 31) em comparação aos controles (N = 31) [ 7] Outro ECR chinês realizado em 150 pacientes COVID-19 mostrou diferenças favoráveis significativas entre os pacientes tratados com 1200 mg de HCQ / dia por três dias, depois 800 mg / dia por duas a três semanas (N = 75) e controles (N = 75) em relação a alívio dos sintomas e diminuição da concentração de proteína C-reativa [ 8 ]. Um estudo iraniano realizado em uma coorte de 100 pacientes com COVID-19 tratados com 200 mg de HCQ duas vezes ao dia (dose única de 400 mg quando combinada com a administração de lopinavir / ritonavir) concluiu que o HCQ melhorou o resultado clínico dos pacientes [ 9 ].
Um ECR chinês realizado em 30 pacientes com COVID-19 não mostrou diferenças significativas entre os pacientes tratados com 400 mg de HCQ por dia durante cinco dias (N = 15) e os controles (N = 15) em relação ao transporte faríngeo de RNA viral no dia 7 [ 10 ] . Um estudo francês realizado em 181 pacientes com COVID-19 com doença relativamente grave não mostrou diferença entre 84 pacientes tratados com 600 mg de HCQ / dia e 97 controles em relação à transferência para UTI e óbito [ 11 ]. Finalmente, uma análise retrospectiva de dados de pacientes hospitalizados com infecção confirmada por SARS-CoV-2 em todos os centros médicos da Administração de Saúde dos Veteranos dos Estados Unidos não encontrou evidências de que, antes da ventilação, o uso de HCQ com ou sem AZ reduzisse a necessidade de subseqüentes ventilação mecânica [ 12] Nenhum desses estudos foi perfeito. Nos estudos chineses e iranianos, os pacientes receberam vários tratamentos adicionais, incluindo antivirais.
Um ensaio clínico francês não randomizado preliminar conduzido em 36 pacientes com COVID-19 mostrou uma redução significativa no transporte nasofaríngeo viral no dia 6 em pacientes tratados com HCQ a 600 mg por dia durante 10 dias (N = 20, teste de 70% negativo), comparado com controles não tratados (N = 16, 12,5% com teste negativo). Além disso, dos vinte pacientes que foram tratados com HCQ, seis receberam AZ por cinco dias (com o objetivo de evitar superinfecção bacteriana) e todos (100%) foram curados virologicamente no dia 6, em comparação com 57,1% dos restantes 14 pacientes [ 13 ]. Esse efeito sinérgico é a justificativa para usar a combinação HCQ e AZ.
Recentemente, relatamos 80 pacientes usando uma combinação de 200 mg de HCQ três vezes ao dia por dez dias mais AZ (500 mg no dia 1 seguido de 250 mg ao dia nos próximos quatro dias) com bons resultados clínicos e virológicos [ 14 ]. O AZ demonstrou ser ativo in vitro contra os vírus Zika e Ebola [ [15] , [16] , [17] ] e, mais recentemente, contra SARS-CoV-2 [ 5 ].
Em uma recente pesquisa internacional realizada entre pelo menos 7500 médicos em 30 países, a maioria dos médicos questionados considerou que HCQ e AZ são os dois tratamentos mais eficazes entre as terapias disponíveis para o COVID-19 [ 18 ]. Aqui, relatamos uma avaliação retrospectiva de 1061 novos pacientes com COVID-19, tratados por pelo menos 3 dias com HCQ + AZ a partir do momento do diagnóstico e um acompanhamento de pelo menos nove dias. Os resultados foram morte, piora clínica com persistência de derramamento viral.
2 . Materiais e métodos
2.1 . Pacientes e desenho do estudo ( Fig. 1 )
O estudo foi realizado na Assistance Publique-Hôpitaux de Marseille (AP-HM), sul da França, no Institut Hospitalo-Universitaire (IHU) Méditerranée Infection ( https://www.mediterranee-infection.com/ ). Criamos uma triagem maciça e irrestrita por PCR para pacientes com possível COVID-19 e para contatos assintomáticos de casos confirmados. Os dados foram coletados em pacientes incluídos de 3 a 31 de março. Indivíduos com RNA de SARS-CoV-2 documentado por PCR de uma amostra nasofaríngea [ 19], foram prescritos tratamento precoce com HCQ + AZ, como tratamento padrão, com ou sem sintomas, com o início do tratamento em nosso hospital de creche (pacientes internados) ou em nossas unidades de doenças infecciosas (pacientes internados) quando necessário. Os pacientes tratados inicialmente na creche ou que receberam alta das enfermarias de internação convencional antes do dia 10 foram acompanhados na creche (acompanhamento ambulatorial como pacientes ambulatoriais). Os pacientes também foram encaminhados para o IHU de outras unidades de saúde. Pacientes com pelo menos três dias de tratamento e nove dias de acompanhamento são descritos nesta análise. Dados demográficos, condições crônicas e medicações concomitantes foram documentados. Os pacientes descritos em estudos anteriores [ 13 , 14] não foram incluídos no presente trabalho. Em 18 de abril, uma nova avaliação dos dados foi realizada para atualizar os casos fatais e as taxas de mortalidade.
2.2 . Classificação e acompanhamento clínico-radiológico
Detalhes estão disponíveis em nossos estudos anteriores [ 13 , 14 ]. Resumidamente, os pacientes foram agrupados de acordo com a apresentação clínica na admissão (infecções do trato respiratório superior ou sintomas de infecções do trato respiratório inferior) e a gravidade foi avaliada usando o escore nacional de alerta precoce (NEWS) para pacientes COVID-19 na admissão e durante o acompanhamento [ 20] Definimos três categorias de risco para deterioração clínica: pontuação baixa (NEWS 0–4), pontuação média (NEWS 5–6) e pontuação alta (NEWS≥7). O tempo entre o início dos sintomas e o tratamento foi documentado. Os pacientes foram submetidos a tomografia computadorizada de baixa dose (LDCT) do tórax sem melhora e foram classificados em quatro graus (normal, mínimo, intermediário e grave). A necessidade de oxigenoterapia, transferência para a unidade de terapia intensiva (UTI), óbito e tempo total de permanência no hospital (para pacientes internados) foram documentados. O acompanhamento virológico incluiu ≥1 teste (s) realizado sistematicamente nos dias 2, 6 e 10. Pacientes com PCR positivo persistente no dia 10 foram propostos testes adicionais a cada 4 dias até que o teste se tornasse negativo.
2.3 . Tratamento e resultados COVID-19
Pacientes sem contraindicações [ 13 , 14 ] receberam uma combinação de 200 mg de HCQ oral, três vezes ao dia por dez dias, combinados com cinco dias de AZ (500 mg no dia 1, seguidos por 250 mg ao dia nos quatro dias seguintes). A terapia não foi supervisionada. Não foram incluídas crianças <14 anos, gestantes ou pacientes com deficiência de G6PD (apenas com base na declaração do paciente). A investigação sistemática pré-terapia incluiu análise de eletrólitos séricos e um eletrocardiograma com medida corrigida de QT (fórmula de Bazett). Um protocolo de inclusão específico e acompanhamento para torsade de pointesrisco foi projetado. Qualquer medicamento em uso pelo paciente com potencial para prolongar o intervalo QT e medicamentos não vitais que destroem o potássio (diuréticos prescritos para pressão alta) foram sistematicamente interrompidos. Quando os medicamentos que destroem o potássio não podiam ser interrompidos ou em caso de hipocalemia documentada na admissão, era fornecida suplementação de potássio e o HCQ era administrado apenas quando o nível de potássio estava normalizado. O monitoramento da análise eletrolítica sérica foi realizado em pacientes com baixos níveis séricos de potássio no início do estudo. Um eletrocardiograma era realizado rotineiramente 48 horas após o início do tratamento. O tratamento com HCQ foi interrompido quando o intervalo QT corrigido (QTc, fórmula de Bazett) foi> 500ms e a relação risco-benefício do tratamento com HCQ + AZ foram estimadas pelo especialista em doenças infecciosas e acordadas com o cardiologista, entre 460 e 500ms. As indicações para este ECG de controle foram restritas após um exame inicial em 848 ECG de 424 pacientes (no dia 0 e no dia 2 para cada paciente), mostrando que todas as anormalidades contra-indicativas de repolarização foram detectadas no primeiro ECG.
A dosagem de HCQ foi realizada conforme descrito anteriormente [ 14 , 21 ] e uma concentração> 0,1 µg / mL foi considerada na faixa terapêutica [ 22 ]. Antibióticos de amplo espectro (ceftriaxona ou ertapenem) foram adicionados para pacientes com pneumonia e pontuação NEWS ≥ 5. Tratamentos sintomáticos, incluindo notavelmente oxigênio, foram adicionados conforme necessário. Os desfechos primários foram i) um curso clínico agressivo que requer oxigenoterapia, transferência para UTI ou óbito após pelo menos três dias de tratamento e hospitalização prolongada (10 dias ou mais) e ii) contagiosidade avaliada por PCR e cultura.
2.4 . Investigações adicionais em pacientes com falha do tratamento
Os pacientes com falhas clínicas ou virológicas foram caracterizados com precisão e um acompanhamento clínico e viral rigoroso foi realizado horas extras. Definimos um grupo com resultado clínico ruim (PClinO) por morte ou transferência para UTI ou hospitalização por 10 dias ou mais e um grupo com resultado virológico ruim (PVirO) foi definido pela persistência do derramamento viral no dia 10. Finalmente, indivíduos que pertenciam nem ao grupo PClinO nem ao grupo PVirO foram atribuídos a um grupo com um bom resultado (GO). Os fatores associados à falha clínica foram identificados pela comparação do grupo PClinO com o GO e os fatores associados à falha virológica foram identificados pela comparação do grupo PVirO com o grupo GO. Realizamos testes adicionais em pacientes com evolução atípica, incluindo culturas tardias de SARS-CoV-2 em células Vero E6, conforme descrito anteriormente [23 ] e detecção de amplo espectro de outros vírus por PCR multiplex [ 19 ] em amostras respiratórias. Além disso, o cDNA foi transcrito de forma reversa diretamente a partir de amostras totais de rinofaringe do RNA do SARS-CoV-2 viral, seguindo as recomendações do fabricante. Os cDNAs foram purificados usando contas Agencourt AMPure (Beckman Coulter, Villepinte, França). O DNA genômico foi extraído usando o biorobô EZ1 com o kit de tecidos EZ1 DNA (Qiagen, Hilden, Alemanha) e, em seguida, sequenciado em um sequenciador MiSeq (Illumina Inc, San Diego, CA, EUA) com a preparação da amostra Nextera Mate-Pair e o Nextera XT Kits de extremidade emparelhados (Illumina Inc., San Diego, CA, EUA). Os genomas de SARS-CoV-2 foram baixados do NCBI ( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/) ou estão disponíveis no EMBL-EBI sob o BioProject: PRJEB37693. A reconstrução filogenética foi realizada usando NEXSTRAIN ( https://nextstrain.org/ ) e GISAID (Global Initiative; https://www.gisaid.org/ ) [ 24 ].
2.5 . Métodos estatísticos
As variáveis contínuas e categóricas foram apresentadas como média (dp), mediana, min-max en (%), respectivamente. Utilizamos o teste t de Student, Mann-Whitney Uteste qui-quadrado ou teste exato de Fisher para comparar diferenças entre os três grupos (GO, PVirO e PClinO), quando apropriado. O grupo GO foi escolhido como o grupo de referência para testes estatísticos (PVirO vs. GO e PClinO vs. GO, respectivamente). Para explorar os fatores de risco associados aos grupos PVirO e PClinO, também realizamos análises multivariáveis usando modelos de regressão logística. Todas as variáveis significativas em p <0,01 nas análises univariadas foram introduzidas no modelo multivariado inicial. Uma abordagem passo a passo foi usada para avaliar a iteração das variáveis e controlar potenciais fatores de confusão (ambos os valores do nível de significância para entrada e permanência foram fixados em 0,05.) Um alfa bilateral de menos de 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Todas as análises foram realizadas no software estatístico SAS 9.4 (SAS Institute,
2.6 . Declaração de ética
Os dados aqui apresentados foram coletados retrospectivamente dos cuidados de rotina, utilizando o sistema de registro eletrônico de saúde do hospital, de acordo com a metodologia de referência MR-004 para o processamento de dados pessoais. A acessibilidade aos dados é protegida de acordo com o Regulamento Geral Europeu de Proteção de Dados n.o 2016/679. A natureza retrospectiva do estudo foi aprovada por nosso comitê do conselho de revisão institucional (Mediterranée Infection N °: 2020–13). No momento em que o estudo foi realizado, o HCQ foi aprovado para o COVID-19 apenas como parto hospitalar, na França. Para todos os pacientes, a prescrição de HCQ + AZ foi feita durante a internação completa ou na creche por um dos médicos praticantes, independentemente do investigador, após decisão colegiada com base nos dados científicos mais recentes disponíveis e após avaliação da relação benefício / dano do tratamento, de acordo com as disposições do Código de Ética (artigo R. 4127-8 do Código de Saúde Pública). Nenhum monitoramento suplementar ou procedimentos de diagnóstico foram adicionados à prática clínica normal, permitindo a vigilância e o gerenciamento do paciente (monitoramento dos níveis de HCQ e vigilância da carga viral de SARS-CoV-2 e ECG).
3 . Resultados
3.1 . Participantes
Entre 1.411 pacientes elegíveis com dados disponíveis, 350 foram excluídos ( fig. 1 , tabela 1 ). Para a presente análise, um total de 1.061 pacientes foram tratados por pelo menos 3 dias com a combinação de HCQ + AZ na IHU, incluindo 492 homens (46,4%). A idade média foi de 43,6 anos (desvio padrão (dp), 15,6 anos). As condições e sintomas subjacentes declarados pelos pacientes (91,7%) estão descritos na Tabela 2. A maioria (95,0%) dos pacientes apresentou baixa pontuação no NEWS. O tempo entre o início dos sintomas e o primeiro dia de tratamento (dia 0) foi de 6,4 dias (desvio padrão de 3,8 dias). Um total de 469 pacientes (65,7%) apresentou tomografia computadorizada de LD compatível com pneumonia, incluindo 20,5% e 2,2% com escore intermediário e grave, respectivamente. A carga viral média obtida por PCR no swab nasofaríngeo no dia 0 foi de 26,6 Ct com 5,0 como desvio padrão.
